Folia Medica Lodziensia t. 38 suplement 2/2011

STRESZCZENIE (fragment) Patogeneza podnaskórkowych chorób pęcherzowych o podłożu autoimmunologicznym, do których należą pemfigoid (ang. bullous pemphigoid - BP) i opryszczkowate zapalenie skóry (ang. dermatitis herpetiformis - DH, choroba Duhringa), związana jest z destrukcją elementów błony podstawnej, prowadzącą do rozwoju zmian pęcherzowych. Błona podstawna jest złożoną strukturą, której zadaniem jest utrzymanie integralności połączenia skórno-naskórkowego. Proces wiązania się przeciwciał skierowanych przeciwko autoantygenom w błonie podstawnej, aktywuje szereg procesów immunologicznych i enzymatycznych prowadzących do zniszczenia hemidesmosomów i włókien zakotwiczających. Mimo podobnego etapu początkowego: połączenia autoprzeciwciał z autoantygenami będącymi białkami wchodzącymi w skład struktur błony podstawnej, dalsze mechanizmy rozwoju choroby są odmienne. Różnice antygenów i aktywacja innych cytokin, chemokin i enzymów implikuje charakterystyczny obraz histopatologiczny, immunopatologiczny oraz wymaga innego postępowania terapeutycznego. W BP i DH wykazano wpływ zaburzeń ekspresji niektórych cytokin, zwłaszcza prozapalnych i składników dopełniacza , na rozwój nacieków zapalnych oraz formowanie pęcherzy podnaskórkowych. Zjawiska te są przyczyną aktywacji cząsteczek adhezyjnych i kolejnych mediatorów zapalnych , takich jak chemokiny i neuropeptydy oraz enzymów proteolitycznych. Najnowsze badania eksperymentalne wykazały również, że procesy te mogą aktywować czynniki prokoagulacyjne powodujące rozwój zakrzepów, będących najczęstszą przyczyną powikłań u chorych z BP.

SPIS TREŚCI 1. WSTĘP 13 1.1. Patogeneza pemfigoidu i opryszczkowatego zapalenia skóry .... 13 1.1.1. Pemfigoid pęcherzowy - bullous pemphigoid 13 1.1.2. Opryszczkowate zapalenie skóry - dermatitis herpetiformis .... 16 1.2. Funkcja błony podstawnej ................. 22 1.3. Składniki błony podstawne(BMZ)............ 23 1.3.1. Kompleks hemidesmosomalny (Hemidesmosomal adhesion complex) .............. 23 1.3.2. Laminina 5 ............................ 25 1.3.3. Kolagen VII i XVII ........... 26 1.3.4. Nidogen i kolagen IV ....... 27 1.3.5. Integryny naskórkowe i Tenascyna–C ...... 27 1.4. Rola wybranych cząsteczek adhezyjnych w patogenezie pemfigoidu pęcherzowego i opryszczkowatego zapalenia skóry ..... 28 1.5. Rola chemokin i ich receptorów oraz markerów aktywacji eozynofilów i mastocytów w patogenezie pemfigoidu pęcherzowego i opryszczkowatego zapalenia skóry ........................ 37 1.6. Udział neuropeptydów w patogenezie pemfigoidu pęcherzowego i opryszczkowatego zapalenia skóry 43 1.7. Rola metaloproteinaz i ich receptorów w patogenezie pemfigoidu pęcherzowego i opryszczkowatego zapalenia skóry ...... 46 1.8. Rola adamalizyn w patogenezie pemfigoidu pęcherzowegoi opryszczkowatego zapalenia skóry...... 51 1.9. Rola czynników prokoagulacyjnych w patogenezie pemfigoidu pęcherzowego i opryszczkowatego zapalenia skóry ...... 56 1.9.1. Czynniki predysponujące do wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w przebiegu pemfigoidu pęcherzowego ..................... 57 1.9.2. Wpływ zapalenia na układ krzepnięcia...... 57 1.9.3. Glikokortykosteroidy a układ homeostazy ........................... 60 1.9.4. Powikłania zakrzepowo-zatorowe w przebiegu pemfigoidu pęcherzowego....................... 61 2. ZAŁOŻENIA I CELE PRACY ......... 63 3. MATERIAŁ I METODY ................... 65 3.1.Materiał .............................. 65 3.1.1. Charakterystyka kliniczna chorych ..... 65 3.1.2. Diagnostyka immunologiczna chorych na pemfigoid .............. 66 3.1.3. Diagnostyka immunologiczna chorych na opryszczkowate zapalenie skóry .... 67 3.2. Metody ........................... 68 3.2.1. Badania immunohistochemiczne ekspresji cząsteczek adhezyjnych .................... 66 3.2.2. Badania immunohistochemiczne i immunoenzymatyczne ekspresji wybranych chemokin i ich receptorów ...................... 69 3.2.3. Badania markerów eozynofilów i mastocytów .......................... 70 3.2.4. Badania immunohistochemiczne ekspresji neuropeptydów ..... 71 3.2.5. Badania immunohistochemiczne i immunoenzymatyczne ekspresji metaloproteinaz i ich inhibitorów .............................. 72 3.2.6. Badania ekspresji adamalizyn .......... 73 3.2.7. Badania czynników prokoagulacyjnych ................................... 76 3.2.8. Metoda badań półilościowych. Morfometria. Metody statystyczne .............. 77 3.2.8.1. Cząsteczki adhezyjne ... 77 3.2.8.2. Chemokiny, receptory dla chemokin i markery aktywacji eozynofilów i mastocytów ..... 78 3.2.8.3. Neuropeptydy .............. 79 3.2.8.4. Metaloproteinazy i ich inhibitory .... 81 3.2.8.5. Adamalizyny ................ 81 3.2.8.6. Czynniki prokoagulacyjne ...... 83 4. WYNIKI ................................... 85 4.1. Badanie histopatologiczne i immunologiczne metodą bezpośrednią i pośrednią w pemfigoidzie pęcherzowym i opryszczkowatym zapaleniu skóry .................................... 85 4.2. Ekspresja wybranych cząsteczek adhezyjnych w pemfigoidzie pęcherzowym i opryszczkowatym zapaleniu skóry ......................... 87 4.3. Ekspresja wybranych chemokin i receptorów dla chemokin w pemfigoidzie pęcherzowym i opryszczkowatym zapaleniu skóry ............................... 93 4.4. Badania markerów eozynofilów i mastocytów w pemfigoidzie pęcherzowym i opryszczkowatym zapaleniu skóry ........................ 105 4.5. Ekspresja wybranych neuropeptydów w pemfigoidzie pęcherzowym i opryszczkowatym zapaleniu skóry ....................... 116 4.6. Ekspresja wybranych metaloproteinaz i ich inhibitorów w pemfigoidzie pęcherzowym i opryszczkowatym zapaleniu skóry ............................ 121 4.7. Ekspresja wybranych adamalizyn w pemfigoidzie pęcherzowym i opryszczkowatym zapaleniu skóry ........................ 147 4.8. Ocena czynników prokoagulacyjnych w pemfigoidzie pęcherzowym i opryszczkowatym zapaleniu skóry ....................... 165 5. DYSKUSJA ................................ 171 5.1. Rola cząsteczek adhezyjnych, chemokin, neuropeptydów oraz markerów aktywności eozynofilów i mastocytów w patogenezie powstawania pęcherzy podnaskórkowych .............. 171 5.2. Rola enzymów proteolitycznych i ich inhibitorów w rozwoju pęcherzy podnaskórkowych ......................................... 191 5.3. Rola czynników prokoagulacyjnych w patogenezie podnaskórkowych chorób pęcherzowych .................. 202 6. WNIOSKI .................... 211 7. STRESZCZENIE ............ 213 8. ABSTRACT ....... 223 9. PIŚMIENNICTWO ........ 233 10. SPIS TABEL .......... 253 11. SPIS RYCIN ................... 255