ebook Chemia medyczna Patrick Graham

Spis treści ebooka Chemia medyczna

Przedmowa V
Podziękowania VII
1. Leki i ich działanie 1
1.1. Co to jest lek? 1
1.2. Miejsce działania leku 3
1.2.1. Budowa komórki 3
1.2.2. Miejsca działania leków na poziomie molekularnym 4
1.3. Siły wiązania międzycząsteczkowego 5
1.3.1. Wiązania elektrostatyczne lub jonowe 5
1.3.2. Wiązania wodorowe 6
1.3.3. Siły/oddziaływania van der Waalsa 8
1.3.4. Oddziaływania dipol–dipol i jon–dipol 8
1.3.5. Siły odpychające 10
1.3.6. Rola wody i oddziaływań hydrofobowych 10
1.4. Leki a zagadnienia farmakokinetyczne 11
1.5. Klasyfikacja leków 11
1.6. Nazewnictwo leków (Nazewnictwo produktów leczniczych) 12
CZĘŚĆ A Cele działania leków 15
2. Struktura i funkcja białek 17
2.1. Pierwszorzędowa struktura białka 17
2.2. Drugorzędowa struktura białek 18
2.2.1. α-Helisa (helisa alfa) 18
2.2.2. β-Harmonijka (β pofałdowana kartka) 18
2.2.3. β-Zakręt 18
2.3. Trzeciorzędowa struktura białek 18
2.3.1. Wiązania kowalencyjne: wiązania disiarczkowe 21
2.3.2. Wiązania jonowe lub elektrostatyczne 21
2.3.3. Wiązania wodorowe 21
2.3.4. Oddziaływania van der Waalsa i hydrofobowe 21
2.3.5. Hierarchia znaczenia oddziaływań wiążących 22
2.3.6. Rola płaskiego wiązania peptydowego 24
2.4. Czwartorzędowa struktura białek 24
2.5. Translacyjne i potranslacyjne modyfikacje białek 24
2.6. Proteomika 25
2.7. Funkcja białka 26
2.7.1. Białka strukturalne 26
2.7.2. Białka transportujące 27
2.7.3. Enzymy i receptory 27
2.7.4. Różne białka i interakcje białko–białko 28
3. Enzymy: struktura i funkcja 31
3.1. Enzymy jako katalizatory 31
3.2. W jaki sposób enzymy katalizują reakcje? 32
3.3. Miejsce aktywne enzymu 32
3.4. Wiązanie substratu w miejscu aktywnym 33
3.5. Katalityczna rola enzymów 33
3.5.1. Oddziaływania wiążące 33
3.5.2. Kataliza kwasowo-zasadowa 34
3.5.3. Grupy nukleofilowe 35
3.5.4. Stabilizacja stanu przejściowego 36
3.5.5. Kofaktory 36
3.5.6. Nazewnictwo i klasyfikacja enzymów 37
3.5.7. Polimorfizm genetyczny i enzymy 38
3.6. Regulacja enzymów 38
3.7. Izoenzymy 41
3.8. Kinetyka enzymatyczna 42
3.8.1. Równanie Michaelisa–Menten 42
3.8.2. Wykresy Lineweavera–Burka 43
4. Receptory: budowa i funkcja 45
4.1. Rola receptora 45
4.2. Neuroprzekaźniki i hormony 45
4.3. Typy i podtypy receptorów 47
4.4. Aktywacja receptora 48
4.5. Jak zmienia się kształt miejsca wiążącego? 48
4.6. Receptory kanału jonowego 50
4.6.1. Zasady ogólne 50
4.6.2. Struktura kanałów jonowych 51
4.6.3. Bramkowanie 52
4.6.4. Kanały jonowe bramkowane ligandem i napięciem 52
4.7. Receptory sprzężone z białkiem G 53
4.7.1. Wiadomości ogólne 53
4.7.2. Struktura 54
4.7.3. Rodzina receptorów rodopsynopodobnych sprzężonych z białkiem G 54
4.7.4. Dimeryzacja receptorów sprzężonych z białkim G 56
4.8. Receptory związane z kinazą 56
4.8.1. Wiadomości ogólne 56
4.8.2. Struktura receptorów kinazy tyrozynowej 57
4.8.3. Mechanizm aktywacji receptorów kinazy tyrozynowej 57
4.8.4. Receptory kinazy tyrozynowej jako cel działania nowych leków 58
4.8.4.1. Rodzina ErbB receptorów kinazy tyrozynowej 58
4.8.4.2. Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego 59
4.8.4.3. Receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu 59
4.8.4.4. Receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych 59
4.8.4.5. Kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) 59
4.8.4.6. Receptory RET 59
4.8.4.7. Receptor czynnika wzrostu hepatocytów lub receptor c-MET 59
4.9. Receptory wewnątrzkomórkowe 60
4.10. Regulacja aktywności receptora 60
4.11. Polimorfizm genetyczny a receptory 61
5. Receptory i transdukcja sygnału 63
5.1. Szlaki transdukcji sygnału dla receptorów sprzężonych z białkiem G 63
5.1.1. Interakcja kompleksu receptor–ligand z białkami G 63
5.1.2. Szlaki przekaźnictwa sygnału z udziałem podjednostki α 64
5.2 Szlaki przekaźnictwa sygnału z udziałem białek G i cyklazy adenylanowej 65
5.2.1. Aktywacja cyklazy adenylanowej przez podjednostkę αs 65
5.2.2. Aktywacja kinazy białkowej A 65
5.2.3. Białko Gi 66
5.2.4. Charakterystyczne cechy kaskady sygnałowej, w której bierze udział cykliczny AMP 67
5.2.5. Rola dimeru βγ 68
5.2.6. Fosforylacja 68
5.3. Przekaźnictwo sygnału z udziałem białek G i fosfolipazy Cβ 69
5.3.1. Wpływ białka G na fosfolipazę Cβ 69
5.3.2. Działanie pomocniczego przekaźnika: diacyloglicerolu 69
5.3.3. Działanie wtórnego przekaźnika informacji: trifosforanu inozytolu 69
5.3.4. Resynteza difosforanu fosfatydyloinozytolu 71
5.4. Przekaźnictwo sygnału z udziałem receptorów kinaz 72
5.4.1. Aktywacja białek sygnałowych i enzymów 72
5.4.2. Szlak przekazywania sygnału MAPK 72
5.4.3. Aktywacja cyklazy guanylanowej przez receptory kinazy 74
5.4.4. Szlak przekazywania sygnału JAK-STAT 74
5.4.5. Szlak przekazywania sygnału PI3K / Akt / mTOR 75
5.5. Ścieżka sygnałowa hedgehog 76
6. Kwasy nukleinowe: struktura i funkcja 79
6.1. Struktura DNA 79
6.1.1. Pierwszorzędowa struktura DNA 79
6.1.2. Struktura drugorzędowa DNA 79
6.1.3. Struktura trzeciorzędowa DNA 82
6.1.4. Chromatyny 84
6.1.5. Polimorfizm genetyczny a medycyna spersonalizowana 84
6.2. Synteza kwasu rybonukleinowego i białka 84
6.2.1. Struktura RNA 84
6.2.2. Transkrypcja i translacja 85
6.2.3. Mały jądrowy RNA 87
6.2.4. Regulacyjna rola RNA 87
6.3. Choroby genetyczne 87
6.4. Biologia molekularna i inżynieria genetyczna 89
CZĘŚĆ B Farmakodynamika i farmakokinetyka 93
7. Enzymy jako cel działania leków 95
7.1. Inhibitory działające w miejscu aktywnym enzymu 95
7.1.1. Odwracalne inhibitory 95
7.1.2. Inhibitory nieodwracalne 97
7.2. Inhibitory allosteryczne 98
7.3. Inhibitory akompetycyjne i niekompetycyjne 98
7.4. Analogi stanu przejściowego: inhibitory reniny 99
7.5. Substraty samobójcze 100
7.6. Selektywność inhibitorów izozymu 101
7.7. Zastosowania lecznicze inhibitorów enzymów 102
7.7.1. Inhibitory enzymów stosowane przeciwko mikroorganizmom 102
7.7.2. Inhibitory enzymów stosowane przeciwko wirusom 104
7.7.3. Inhibitory stosowane przeciwko własnym enzymom organizmu 104
7.7.4. Modulatory enzymatyczne 105
7.8. Kinetyka enzymatyczna 106
7.8.1. Wykresy Lineweavera–Burka 106
7.8.2. Porównanie inhibitorów 108
8. Receptory jako cel działania leków 111
8.1. Wprowadzenie 111
8.2. Projektowanie agonistów 111
8.2.1. Grupy wiążące 111
8.2.2. Położenie grup wiążących 113
8.2.3. Rozmiar i kształt 114
8.2.4. Inne strategie projektowania 114
8.2.5. Farmakodynamika i farmakokinetyka 114
8.2.6. Przykłady agonistów 115
8.2.7. Modulatory allosteryczne 115
8.3. Projektowanie antagonistów 116
8.3.1. Antagoniści działający w miejscu wiążącym 116
8.3.2. Antagoniści działający poza miejscem wiązania 119
8.4. Częściowi agoniści 120
8.5. Odwrotni agoniści 121
8.6. „Odwrażliwienie” i „uwrażliwienie” receptora 121
8.7. Tolerancja i uzależnienie 123
8.8. Typy i podtypy receptorów 123
8.9. Powinowactwo, skuteczność i siła działania 126
9. Kwasy nukleinowe jako cele działania leku 131
9.1. Interkalatory działające na DNA 131
9.2. Nieinterkalujące trucizny topoizomerazy 132
9.3. Środki alkilujące i metalizujące 134
9.3.1. Iperyty azotowe 135
9.3.2. Pochodne nitrozomocznika 135
9.3.3. Busulfan 135
9.3.4. Cisplatyna 135
9.3.5. Dakarbazyna i prokarbazyna 137
9.3.6. Mitomycyna C 138
9.4. Leki działające przez „cięcie łańcucha” 138
9.5. Terminatory łańcucha 139
9.6. Kontrola transkrypcji genów 140
9.7. Środki działające na RNA 142
9.7.1. Czynniki wiążące się z rybosomami 142
9.7.2. Terapia antysensowa 142
10. Różne cele działania leków 147
10.1. Białka transportowe jako cele dla leków 147
10.2. Białka strukturalne jako cele dla leków 147
10.2.1. Wirusowe białka strukturalne jako cele działania leków 147
10.2.2. Tubulina jako cel działania leków 148
10.2.2.1. Leki hamujące polimeryzację tubuliny 148
10.2.2.2. Leki hamujące depolimeryzację tubuliny 149
10.3. Biosyntetyczne elementy budulcowe jako cele działania leków 150
10.4. Procesy biosyntetyczne jako cele działania leków: leki powodujące przedwczesne zakończenie łańcucha podczas translacji (chain terminators) 150
10.5. Interakcje białko–białko 151
10.6. Lipidy jako cel działania leków 155
10.6.1. „Cząsteczki tunelujące” 155
10.6.2. Nośniki jonów 158
10.6.3. Łańcuchy i kotwice 159
10.7. Węglowodany jako cel działania leków 159
10.7.1. Glikomika 159
10.7.2. Antygeny i przeciwciała 160
10.7.3. Cykodekstryny 162
11. Farmakokinetyka i zagadnienia pokrewne 165
11.1. Trzy fazy działania leku 165
11.2. Typowa droga leków podawanych doustnie 165
11.3. Absorpcja leku 166
11.4. Dystrybucja leku 168
11.4.1. Dystrybucja poprzez układ krwionośny 168
11.4.2. Dystrybucja do tkanek 168
11.4.3. Dystrybucja leku do komórek 168
11.4.4. Inne czynniki wpływające na dystrybucję 168
11.4.5. Bariera krew-mózg 169
11.4.6. Bariera łożyska 169
11.4.7. Interakcje lek-lek 169
11.5. Metabolizm leków 169
11.5.1. I i II faza metabolizmu 170
11.5.2. Przemiany I fazy katalizowane przez enzymy cytochromu P450 170
11.5.3. Przemiany I fazy katalizowane przez monooksygenazy flawinowe 173
11.5.4. Przemiany I fazy katalizowane przez inne enzymy 173
11.5.5. Przemiany II fazy 174
11.5.6. Stabilność metaboliczna 177
11.5.7. Efekt pierwszego przejścia 179
11.6. Wydalanie leku 179
11.7. Drogi podawania leków 180
11.7.1. Podanie doustne 180
11.7.2. Absorpcja przez błony śluzowe 180
11.7.3. Podanie doodbytnicze 181
11.7.4. Podanie miejscowe 181
11.7.5. Inhalacje 181
11.7.6. Iniekcje 181
11.7.7. Implanty 182
11.8. Dawkowanie leków 182
11.8.1. Okres półtrwania leku 183
11.8.2. Stężenie stacjonarne leku 184
11.8.3. Tolerancja na lek 184
11.8.4. Biodostępność 184
11.9. Formulacja 185
11.10. Dostarczanie leków 185
Analiza przypadku 1: Statyny 189
AP1.1. Cholesterol i choroba wieńcowa serca 189
AP1.2. Docelowe enzymy 190
AP1.3. Odkrycie statyn 192
AP1.4. Mechanizm działania statyn: farmakodynamika 194
AP1.5. Oddziaływania wiążące statyn 194
AP1.6. Inne mechanizmy działania statyn 195
AP1.7. Inne miejsca działania leków obniżających poziom cholesterolu 195
CZĘŚĆ C Odkrywanie, projektowanie i rozwój leków 197
12. Poszukiwanie leków: odkrycie struktury wiodącej 199
12.1. Wybór choroby 199
12.2. Wybór miejsca działania leku 199
12.2.1. Miejsca działania leku 199
12.2.2. Odkrywanie miejsc działania leków 199
12.2.3. Międzygatunkowa specyficzność i selektywność miejsc działania leków 201
12.2.4. Specyficzność i selektywność miejsca działania leku w organizmie 201
12.2.5. Powinowactwo leków do specyficznych narządów i tkanek 202
12.2.6. Pułapki 202
12.2.7. Leki aktywne wobec kilku miejsc działania 203
12.3. Określenie testu biologicznego 204
12.3.1. Wybór testu biologicznego 204
12.3.2. Testy in vitro 205
12.3.3. Testy in vivo 205
12.3.4. Walidacja testu 206
12.3.5. Wysokowydajne badania przesiewowe (HTS) 206
12.3.6. Badania przesiewowe z wykorzystaniem NMR 207
12.3.7. Badania przesiewowe powinowactwa 207
12.3.8. Powierzchniowy rezonans plazmonowy 207
12.3.9. Zbliżeniowy test scyntylacyjny 208
12.3.10. Izotermiczna kalorymetria miareczkowa 208
12.3.11. Wirtualne badania przesiewowe 208
12.4. Poszukiwanie struktury wiodącej 209
12.4.1. Przegląd związków naturalnych 209
12.4.1.1. Królestwo roślin 209
12.4.1.2. Świat mikroorganizmów 210
12.4.1.3. Świat morza 210
12.4.1.4. Świat zwierząt 210
12.4.1.5. Jady i toksyny 211
12.4.2. Medycyna ludowa 212
12.4.3. Przegląd związków syntetycznych 212
12.4.4. Uznane leki 213
12.4.4.1. Leki „ja też” („me too”) i „ja lepszy” („me better”) 213
12.4.4.2. Wykorzystanie działań niepożądanych 213
12.4.5. Naturalne ligandy lub modulatory w projektowaniu leków 214
12.4.5.1. Naturalne ligandy receptorów 214
12.4.5.2. Naturalne substraty enzymów 216
12.4.5.3. Produkty enzymów jako struktury wiodące 216
12.4.5.4. Naturalne modulatory jako struktury wiodące 216
12.4.6. Synteza kombinatoryczna i równoległa 216
12.4.7. Projektowanie struktury wiodącej wspomagane komputerowo 217
12.4.8. Przypadkowość i bystry umysł 217
12.4.9. Komputerowe banki danych strukturalnych 217
12.4.10. Odkrycie fragmentów struktury wiodącej 217
12.4.11. Właściwości struktur wiodących 220
12.5. Izolowanie i oczyszczanie 221
12.6. Określanie struktury 221
12.7. Leki roślinne 222
13. Projektowanie leku: optymalizacja zamierzonych oddziaływań 225
13.1. Zależność budowa chemiczna-działanie 225
13.1.1. Rola grupy alkoholowej i fenolowej w wiązaniu z miejscem działania 226
13.1.2. Rola pierścieni aromatycznych w wiązaniu z miejscem działania 227
13.1.3. Rola alkenów w wiązaniu z miejscem działania 227
13.1.4. Rola grupy ketonowej i aldehydowej w wiązaniu z miejscem działania 228
13.1.5. Rola grupy aminowej w wiązaniu z miejscem działania 228
13.1.6. Rola ugrupowania amidowego w wiązaniu z miejscem działania 229
13.1.7. Rola czwartorzędowych soli amoniowych w wiązaniu z miejscem działania 230
13.1.8. Rola kwasów karboksylowych w wiązaniu z miejscem działania 231
13.1.9. Rola ugrupowania estrowego w wiązaniu z miejscem działania 232
13.1.10. Rola halogenków alkilowych i arylowych w wiązaniu z miejscem działania 232
13.1.11. Rola grupy tiolowej i eterowej w wiązaniu z miejscem działania 233
13.1.12. Rola innych grup funkcyjnych w wiązaniu z miejscem działania 233
13.1.13. Rola grup alkilowych i szkieletu węglowego w wiązaniu z miejscem wiązania 233
13.1.14. Rola heterocykli w wiązaniu z miejscem wiązania 233
13.1.15. Izostery 235
13.1.16. Procedury badania 236
13.1.17. SAR w optymalizacji leków 237
13.2. Identyfikacja farmakoforu 237
13.3. Optymalizacja leku: strategie w projektowaniu leków 238
13.3.1. Zmienność podstawników 239
13.3.1.1. Podstawniki alkilowe 239
13.3.1.2. Podstawniki pierścieni aromatycznych lub heteroaromatycznych 239
13.3.1.3. Efekty synergistyczne 240
13.3.2. Powiększanie cząsteczki 240
13.3.3. Wydłużanie / skracanie łańcucha 241
13.3.4. Powiększanie lub zmniejszanie pierścienia 241
13.3.5. Wymiana pierścieni 242
13.3.6. Łączenie/kondensacja pierścieni 244
13.3.7. Izostery i bioizostery 244
13.3.8. Upraszczanie struktury 246
13.3.9. Usztywnianie cząsteczki 248
13.3.10. Blokery konformacyjne 250
13.3.11. Projektowanie i modelowanie molekularne leków oparte na strukturze 251
13.3.12. Projektowanie leków za pomocą spektroskopii NMR 252
13.3.13. Rola przypadku i kreatywności 253
13.3.14. Projektowanie leków oddziałujących z więcej niż jednym miejscem działania 253
13.3.14.1. Środki opracowane na podstawie znanych leków 253
13.3.14.2. Leki opracowane z nieselektywnych związków wiodących 254
14. Projektowanie leków: optymalizacja dostępu do celu 257
14.1. Optymalizacja właściwości hydrofilowych/hydrofobowych 257
14.1.1. Maskowanie polarnych grup funkcyjnych w celu zmniejszenia polarności 258
14.1.2. Dodawanie lub usuwanie polarnych grup funkcyjnych w celu zmiany polarności 258
14.1.3. Różnicowanie podstawników hydrofobowych w celu zmiany polarności 258
14.1.4. Wpływ podstawników N-alkilowych na zmiany pKa 259
14.1.5. Wpływ podstawników aromatycznych na zmiany pKa 259
14.1.6. Bioizostery dla grup polarnych 259
14.2. Projektowanie leków odpornych na rozkład chemiczny i enzymatyczny 260
14.2.1. Przeszkody steryczne 260
14.2.2. Efekty elektronowe bioizosterów 260
14.2.3. Modyfikacje steryczne i elektronowe 261
14.2.4. Blokery metaboliczne 261
14.2.5. Usunięcie lub zastąpienie wrażliwych grup metabolicznych 262
14.2.6. Zmiana położenia podstawników 262
14.2.7. Zamiana pierścienia i podstawników w pierścieniu 263
14.3. Otrzymywanie leków mniej odpornych na metabolizm 264
14.3.1. Wprowadzenie grup podatnych na metabolizm 264
14.3.2. Leki samodestrukcyjne 264
14.4. Projektowanie leków 265
14.4.1. Leki ukierunkowane na komórki nowotworowe: leki „szukaj i niszcz” 265
14.4.2. Leki ukierunkowane na infekcje przewodu pokarmowego 265
14.4.3. Leki ukierunkowane na obwodowy układ nerwowy bez wpływu na ośrodkowy układ nerwowy 266
14.4.4. Wiązanie leku ze strukturami błonowymi 266
14.5. Zmniejszenie toksyczności 266
14.6. Proleki 268
14.6.1. Proleki zwiększające przepuszczalność przez błony 268
14.6.1.1. Estry jako proleki 268
14.6.1.2. N-Metylowane proleki 269
14.6.1.3. Podejście konia trojańskiego do białek transportowych 269
14.6.2. Proleki przedłużające działanie leku 270
14.6.3. Proleki maskujące toksyczność leku i działania uboczne 270
14.6.4. Proleki zmniejszające rozpuszczalność w wodzie 271
14.6.5. Proleki zwiększające rozpuszczalność w wodzie 272
14.6.6. Proleki działające w określonym miejscu docelowym 272
14.6.7. Proleki zwiększające trwałość chemiczną 273
14.6.8. Proleki aktywowane przez czynniki zewnętrzne (leki utajone) 273
14.7. Synergizm działania leków 274
14.7.1. Leki „wartownicy” 274
14.7.2. Ograniczenie obszaru działania leku 274
14.7.3. Zwiększenie wchłaniania 274
14.8. Związki endogenne jako leki 275
14.8.1. Neuroprzekaźniki 275
14.8.2. Naturalne hormony, peptydy i białka jako leki 275
14.8.3. Przeciwciała jako leki 277
14.9. Peptydy i peptydomimetyki w projektowaniu leków 278
14.9.1. Peptydomimetyki 278
14.9.2. Leki peptydowe 280
14.10. Oligonukleotydy jako leki 281
15. Wprowadzenie leku na rynek 285
15.1. Badania przedkliniczne i kliniczne 285
15.1.1. Badanie toksyczności 285
15.1.2. Badania metabolizmu leków 285
15.1.3. Badania farmakologiczne, formulacji i trwałości 287
15.1.4. Badania kliniczne 288
15.1.4.1. Badania I fazy 288
15.1.4.2. Badania II fazy 289
15.4.1.3. Badania III fazy 289
15.1.4.4. Badania IV fazy 290
15.1.4.5. Kwestie etyczne 290
15.2. Zagadnienia patentowe i prawne 292
15.2.1. Patenty 292
15.2.2. Zagadnienia prawne 293
15.2.2.1. Proces regulacyjny 293
15.2.2.2. Szybkie ścieżki i leki sieroce 294
15.2.2.3. Dobra praktyka laboratoryjna, produkcyjna i kliniczna 295
15.2.2.4. Analiza kosztów i korzyści 295
15.3. Rozwój chemiczny i proces wytwarzania 296
15.3.1. Rozwój chemiczny 296
15.3.2. Rozwój procesu 297
15.3.3. Wybór kandydata na lek 298
15.3.4. Produkty naturalne 299
Analiza przypadku 2: Projektowanie inhibitorów ACE 301
Analiza przypadku 3: Artemizynina i pokrewne leki przeciwmalaryczne 307
AP3.1. Wstęp 307
AP3.2. Artemizynina 307
AP3.3. Budowa i synteza artemizyniny 308
AP3.4. Zależność budowa chemiczna – działanie 308
AP3.5. Mechanizm działania 308
AP3.6. Projektowanie i rozwój leku 310
Analiza przypadku 4: Projektowanie oksamnichiny 313
AP4.1. Wstęp 313
AP4.2. Od lukantonu do oksamnichiny 313
AP4.3. Mechanizm działania 316
AP4.4. Inne leki 317
CZĘŚĆ D Narzędzia handlu 321
16. Synteza kombinatoryczna i równoległa 321
16.1. Synteza kombinatoryczna i równoległa w projektach chemii medycznej 321
16.2. Techniki syntezy na fazie stałej 321
16.2.1. Synteza na nośniku 322
16.2.2. Kotwica/łącznik 323
16.2.3. Przykłady reakcji na fazie stałej 325
16.3. Planowanie i projektowanie biblioteki związków 325
16.3.1. Cząsteczka-pająk 326
16.3.2. Cząsteczka lekopodobna 326
16.3.3. Synteza centroidów 326
16.3.4. Zmiany podstawników 327
16.3.5. Projektowanie bibliotek związków w celu optymalizacji struktury wiodącej 327
16.3.6. Biblioteki projektowane komputerowo 327
16.4. Badanie aktywności 327
16.4.1. Wysokowydajne badania przesiewowe 327
16.4.2. Badanie związków wolnych i związanych z nośnikiem 328
16.5. Synteza równoległa 329
16.5.1. Ekstrakcja na fazie stałej 330
16.5.2. Zastosowanie żywic w syntezie w roztworze organicznym 331
16.5.3. Odczynniki dołączone do stałego nośnika: złap i uwolnij 331
16.5.4. Technologia mikrofalowa 332
16.5.5. Mikrociecze w syntezie równoległej 333
16.6. Synteza kombinatoryczna 335
16.6.1. Metoda mieszaj i dziel w syntezie kombinatorycznej 335
16.6.2. Ustalenie struktury aktywnego związku (związków) 336
16.6.2.1. Znaczniki 336
16.6.2.2. Fotolitografia 338
16.6.3. Dynamiczna synteza kombinatoryczna 338
17. Komputery w chemii medycznej 345
17.1. Mechanika molekularna i kwantowa 345
17.1.1. Mechanika molekularna 345
17.1.2. Mechanika kwantowa 345
17.1.3. Wybór metody 346
17.2. Rysowanie związków chemicznych 346
17.3. Struktury 3D 346
17.4. Minimalizacja energii 347
17.5. Podgląd trójwymiarowych cząsteczek 347
17.6. Wymiary cząsteczki 349
17.7. Właściwości cząsteczki 349
17.7.1. Ładunki cząstkowe 349
17.7.2. Cząsteczkowe potencjały elektrostatyczne 350
17.7.3. Orbitale molekularne 350
17.7.4. Przejścia spektroskopowe 351
17.7.5. Stosowanie siatek w pomiarach właściwości cząsteczki 351
17.8. Analiza konformacyjna 353
17.8.1. Lokalne i globalne minima energetyczne 353
17.8.2. Dynamika molekularna 354
17.8.3. Stopniowa rotacja wokół wiązania 354
17.8.4. Metody Monte Carlo i Metropolis 356
17.8.5. Algorytmy genetyczne i ewolucyjne 357
17.9. Porównywanie struktur i nakładanie 358
17.10. Identyfikacja aktywnej konformacji 360
17.10.1. Krystalografia rentgenowska 360
17.10.2. Porównywanie ligandów usztywnionych i nieusztywnionych 360
17.11. Identyfikacja trójwymiarowego (3D) farmakofora 362
17.11.1. Badania krystalograficzne 362
17.11.2. Porównanie struktury związków aktywnych 362
17.11.3. Zautomatyzowane metody identyfikacji farmakoforów 362
17.12. Proces dokowania 363
17.12.1. Dokowanie ręczne 363
17.12.2. Dokowanie automatyczne 364
17.12.3. Definiowanie powierzchni molekularnej miejsca działania 364
17.12.4. Sztywne dokowanie poprzez komplementarność kształtu 365
17.12.5. Stosowanie siatek w programach dokowania 367
17.12.6. Sztywne dokowanie przez dopasowanie wiązań wodorowych 368
17.12.7. Sztywne dokowanie giętkich ligandów: program FLOG 368
17.12.8. Dokowanie elastycznych ligandów: programy kotwica i wzrost (anchor and grow) 368
17.12.8.1. Programy Directed Dock and Dock 4.0 369
17.12.8.2. FlexX 369
17.12.8.3. Program Hammerhead 371
17.12.9. Dokowanie elastycznego liganda: symulowane algorytmy wyżarzania i algorytmy genetyczne 372
17.13. Automatyczny przegląd baz danych w poszukiwaniu struktury wiodącej i projektowaniu leków 373
17.14. Odwzorowanie białek 373
17.14.1. Budowanie modelu białka: budowanie homologii 373
17.14.2. Budowanie miejsca wiążącego: hipotetyczne pseudoreceptory 375
17.15. Projektowanie leków de novo 377
17.15.1. Ogólne zasady projektowania leków de novo 377
17.15.2. Zautomatyzowane projektowanie leków de novo 378
17.15.2.1. LUDI 378
17.15.2.2. SPROUT (kiełkowanie) 380
17.15.2.3. LEGEND 383
17.15.2.4. GROW, ALLEGROW i SYNOPSIS 384
17.16. Planowanie biblioteki związków 384
17.17. Obsługa baz danych 386
18. Ilościowa zależność między budową a działaniem (QSAR) 389
18.1. Wykresy i równania 389
18.2. Właściwości fizykochemiczne 390
18.2.1. Hydrofobowość 391
18.2.1.1. Współczynnik podziału (P) 391
18.2.1.2. Stała hydrofobowości podstawników (π) 392
18.2.1.3. Współczynnik podziału P a stała hydrofobowości π 393
18.2.2. Efekty elektronowe 394
18.2.3. Czynniki steryczne 396
18.3.3.1. Steryczny czynnik Tafta (Es) 396
18.2.3.2. Refrakcja molowa 397
18.2.3.3. Steryczny parametr Verloopa 397
18.3.4. Inne parametry fizykochemiczne 397
18.3. Równanie Hansha 397
18.4. Wykres Craiga 399
18.5. Schemat Toplissa 400
18.6. Bioizostery 402
18.7. Podejście Free-Willsona 402
18.8. Planowanie badań QSAR 403
18.9. Opis przypadku 403
18.10. 3D QSAR 406
18.10.1. Określenie pól sterycznych i elektrostatycznych 406
18.10.2. Wpływ kształtu cząsteczki i rozkładu elektronów na aktywność biologiczną 406
18.10.3. Zalety CoMFA w stosunku do tradycyjnej analizy QSAR 407
18.10.4. Potencjalne problemy związane z CoMFA 408
18.10.5. Inne metody 3D QSAR 409
18.10.6. Opis przypadku: inhibitory polimeryzacji tubuliny 409
Analiza przypadku 5: Projektowanie inhibitorów syntazy tymidylanowej 413
CZĘŚĆ E Wybrane zagadnienia z chemii medycznej 417
19. Leki przeciwbakteryjne 419
19.1. Historia środków przeciwbakteryjnych 419
19.2. Komórka bakteryjna 420
19.3. Mechanizmy działania przeciwbakteryjnego 421
19.4. Środki przeciwbakteryjne zaburzające metabolizm komórkowy (antymetabolity) 422
19.4.1. Sulfonamidy 422
19.4.1.1. Historia sulfonamidów 422
19.4.1.2. Zależność budowa chemiczna-działanie 422
19.4.1.3. Analogi sulfanilamidu 422
19.4.1.4. Zastosowania sulfonamidów 423
19.4.1.5. Mechanizm działania 424
19.4.2. Przykłady innych antymetabolitów 425
19.4.2.1. Trimetoprim 425
19.4.2.2. Sulfony 426
19.5. Środki przeciwbakteryjne hamujące syntezę ściany komórkowej 426
19.5.1. Penicyliny 426
19.5.1.1. Historia penicylin 426
19.5.1.2. Budowa benzylopenicyliny i fenoksymetylopenicyliny 427
19.5.1.3. Właściwości benzylopenicyliny 428
19.5.1.4. Mechanizm działania penicyliny 428
19.5.1.5. Oporność na penicylinę 430
19.5.1.6. Metody syntezy analogów penicyliny 433
19.5.1.7. Zależności budowa chemiczna–działanie penicylin 434
19.5.1.8. Analogi penicyliny 434
19.5.1.9. Synergizm penicylin z innymi lekami 441
19.5.2. Cefalosporyny 441
19.5.2.1. Cefalosporyna C 441
19.5.2.2. Synteza analogów cefalosporyn modyfikowanych w pozycji 7 442
19.5.2.3. Pierwsza generacja cefalosporyn 442
19.5.2.4. Druga generacja cefalosporyn 444
19.5.2.5. Trzecia generacja cefalosporyn 445
19.5.2.6. Czwarta generacja cefalosporyn 445
19.5.2.7. Piąta generacja cefalosporyn 446
19.5.2.8. Oporność na cefalosporyny 446
19.5.3. Inne antybiotyki β-laktamowe 446
19.5.3.1. Karbapenemy 446
19.5.3.2. Monobaktamy 448
19.5.4. Inhibitory β-laktamaz 449
19.5.4.1. Kwas klawulanowy 449
19.5.4.2. Pochodne sulfonowe kwasu penicylanowego 450
19.5.4.3. Kwasy oliwanowe 450
19.5.4.4. Awibaktam 450
19.5.5. Inne leki działające na biosyntezę ściany komórki bakteryjnej 451
19.5.5.1. d-Cykloseryna i bacytracyna 451
19.5.5.2. Glikopeptydy: wankomycyna i analogi wankomycyny 452
19.6. Związki przeciwbakteryjne oddziałujące na strukturę błony cytoplazmatycznej 456
19.6.1. Walinomycyna i gramicydyna A 456
19.6.2. Polimyksyna B 456
19.6.3. Zabójcze nanorurki 456
19.6.4. Cykliczne lipopeptydy 457
19.7. Środki przeciwbakteryjne zaburzające syntezę białek: translacja 458
19.7.1. Aminoglikozydy 458
19.7.2. Tetracykliny 460
19.7.3. Chloramfenikol 463
19.7.4. Makrolidy 464
19.7.5. Linkozamidy 465
19.7.6. Streptograminy 466
19.7.7. Oksazolidynony 467
19.7.8. Pleuromutyliny 467
19.8. Czynniki oddziałujące na transkrypcję i replikację kwasów nukleinowych 468
19.8.1. Chinolony i fluorochinolony 468
19.8.2. Aminoakrydyny 471
19.8.3. Ryfamycyny 471
19.8.4. Nitroimidazole i nitrofurantoina 471
19.8.5. Inhibitory polimerazy RNA bakterii 471
19.9. Inne związki 472
19.10. Oporność na leki 474
19.10.1. Oporność w wyniku mutacji 474
19.10.2. Oporność lekowa poprzez transfer genetyczny 474
19.10.3. Inne czynniki wpływające na oporność na leki 475
19.10.4. Kierunki badań 475
20. Leki przeciwwirusowe 481
20.1. Wirusy i choroby wirusowe 481
20.2. Budowa wirusów 481
20.3. Cykl rozwojowy wirusów 482
20.4. Szczepienie 483
20.5. Leki przeciwwirusowe: zasady ogólne 484
20.6. Leki przeciwwirusowe stosowane przeciw wirusom DNA 485
20.6.1. Inhibitory wirusowej polimerazy DNA 485
20.6.2. Inhibitory polimeryzacji tubulin 488
20.6.3. Terapia antysensowa 488
20.7. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus ludzkiego niedoboru odporności 489
20.7.1. Budowa i cykl rozwojowy HIV 489
20.7.2. Terapia przeciwwirusowa HIV 490
20.7.3. Inhibitory wirusowej odwrotnej transkryptazy 491
20.7.3.1. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy 491
20.7.3.2. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy 492
20.7.4. Inhibitory proteazy 494
20.7.4.1. Proteaza HIV 495
20.7.4.2. Projektowanie inhibitorów proteazy HIV 496
20.7.4.3. Sakwinawir 497
20.7.4.4. Rytonawir i lopinawir 499
20.7.4.5. Indynawir 502
20.7.4.6. Nelfinawir 502
20.7.4.7. Palinawir 504
20.7.4.8. Amprenawir i darunawir 504
20.7.4.9. Atazanawir 505
20.7.4.10. Tipranawir 505
20.7.4.11. Alternatywne strategie projektowania leków przeciwwirusowych skierowanych przeciwko proteazie HIV 507
20.7.5. Inhibitory innych celów 507
20.8. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus grypy 509
20.8.1. Budowa i cykl rozwojowy wirusa grypy 509
20.8.2. Zaburzenie czynności kanałów jonowych: adamantany 511
20.8.3. Inhibitory neuraminidazy 512
20.8.3.1. Budowa i mechanizm działania neuraminidazy 512
20.8.3.2. Inhibitory stanu przejściowego: badania rozwojowe zanamiwiru (Relenza) 514
20.8.3.3. Inhibitory stanu przejściowego: 6-karboksyamidy 516
20.8.3.4. Analogi karbocykliczne: badania rozwojowe oseltamiwiru (Tamiflu) 517
20.8.3.5. Inne układy pierścieniowe 518
20.8.3.6. Badania oporności 519
20.9. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus przeziębienia 520
20.10. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: zapalenie wątroby typu C 522
20.10.1. Inhibitory proteazy HCV NS3-4A 522
20.10.1.1. Wstęp 522
20.10.1.2. Projektowanie boceprewiru i telaprewiru 522
20.10.1.3. Druga generacja inhibitorów proteazy 524
20.10.2. Inhibitory HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA 525
20.10.3. Inhibitory białka HCV NS5A 525
20.10.4. Inne cele 528
20.11. Leki o szerokim spektrum działania przeciwwirusowego 529
20.11.1. Leki hamujące syntetazę trifosforanu cytydyny 529
20.11.2. Leki hamujące hydrolazę S-adenozylohomocysteiny 529
20.11.3. Rybawiryna 530
20.11.4. Interferony 530
20.11.5. Przeciwciała i rybozymy 530
20.12. Bioterroryzm i ospa 531
21. Leki przeciwnowotworowe 533
21.1. Rak: wstęp 533
21.1.1. Definicje 533
21.1.2. Przyczyny raka 533
21.1.3. Wady genetyczne prowadzące do raka: protoonkogeny i onkogeny 533
21.1.3.1. Aktywacja protoonkogenów 533
21.1.3.2. Inaktywacja genów supresji nowotworów (anty-onkogeny) 534
21.1.3.3. Konsekwencje defektów genetycznych 534
21.1.4. Nieprawidłowe szlaki sygnałowe 534
21.1.5. Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost 535
21.1.6. Nieprawidłowości w regulacji cyklu komórkowego 535
21.1.7. Apoptoza i białko p53 536
21.1.8. Telomery 538
21.1.9. Angiogeneza 538
21.1.10. Inwazja tkanek i przerzuty 540
21.1.11. Leczenie nowotworów 540
21.1.12. Oporność 541
21.2. Leki działające bezpośrednio na kwasy nukleinowe 543
21.2.1. Czynniki interkalujące 543
21.2.2. Środki nieinterkalujące hamujące działanie topoizomeraz na DNA 544
21.2.2.1. Podofilotoksyny 544
21.2.2.2. Kamptotecyny 545
21.2.3. Środki alkilujące i związki kompleksowe metali 545
21.2.3.1. Iperyty azotowe 546
21.2.3.2. Cisplatyna i analogi cisplatyny: związki kompleksowe metali 547
21.2.3.3. Analogi CC 1065 548
21.2.3.4. Inne czynniki alkilujące 548
21.2.4. Środki tnące łańcuchy DNA 549
21.2.5. Terapia antysensowa 549
21.3. Leki działające na enzymy: antymetabolity 550
21.3.1. Inhibitory reduktazy dihydrofolianowej 550
21.3.2. Inhibitory syntazy tymidylanowej 551
21.3.3. Inhibitory reduktazy rybonukleotydowej 553
21.3.4. Inhibitory deaminazy adenozyny 553
21.3.5. Inhibitory polimeraz DNA 554
21.3.6. Antagoniści puryn 554
21.4. Hormonoterapia 556
21.4.1. Glikokortykoidy, estrogeny, progestyny i androgeny 556
21.4.2. Agoniści i antagoniści receptora hormonu uwalniającego hormon luteinizujący 556
21.4.3. Antyestrogeny 557
21.4.4. Antyandrogeny 557
21.4.5. Inhibitory aromatazy 558
21.5. Leki działające na białka strukturalne 561
21.5.1. Środki hamujące polimeryzację tubuliny 561
21.5.2. Środki hamujące depolimeryzację tubuliny 562
21.6. Inhibitory szlaków sygnałowych 564
21.6.1. Hamowanie farnezylotransferazy i białka Ras 565
21.6.2. Inhibitory kinazy białkowej 566
21.6.2.1. Inhibitory kinaz receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) 568
21.6.2.2. Inhibitory kinaz kinazy tyrozynowej Abelsona, c-KIT, PDGFR i SRC 572
21.6.2.3. Inhibitory kinaz zależnych od cyklin (CDK) 576
21.6.2.4. Inhibitory kinaz szlaku transdukcji sygnału MAPK 577
21.6.2.5. Inhibitory kinaz szlaku PI3K-PIP3 578
21.6.2.6. Inhibitory kinaz kinazy anaplastycznego chłoniaka (ALK) 578
21.6.2.7. Inhibitory kinazy RET i KIF5B-RET 579
21.6.2.8. Inhibitory kinazy kinaz janusowych 579
21.6.2.9. Inhibitory kinaz receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) 580
21.6.2.10. Wieloreceptorowe inhibitory kinaz tyrozynowych 580
21.6.2.11. Hamowanie kinazy obejmujące oddziaływania wiążące białko-białko 583
21.6.3. Antagoniści receptora szlaku sygnałowego hedgehog 584
21.7. Inhibitory różnych enzymów 585
21.7.1. Inhibitory metaloproteinazy macierzy 585
21.7.2. Inhibitory proteasomu 586
21.7.3. Inhibitory deacetylazy histonu 589
21.7.4. Inhibitory polimerazy poli-ADP rybozy 590
21.7.5. Inne cele enzymów 591
21.8. Środki wpływające na apoptozę 592
21.9. Różne środki przeciwnowotworowe 593
21.9.1. Środki syntetyczne 593
21.9.2. Produkty naturalne 594
21.9.3. Terapia białkowa 596
21.9.4. Modulacja oddziaływań czynnik transkrypcji–koaktywator 596
21.10. Przeciwciała, koniugaty przeciwciał i terapia genowa 597
21.10.1. Przeciwciała monoklonalne 597
21.10.2. Koniugaty przeciwciało-lek 599
21.10.3. Terapia prolekiem ukierunkowana przez kompleks przeciwciało-enzym (ADEPT) 601
21.10.4. Terapia prolekiem ukierunkowana przez przeciwciało-abzym (ADAPT) 602
21.10.5. Terapia prolekiem ukierunkowana genem enzymu (GDEPT) 602
21.10.6. Inne formy terapii genowej 603
21.11. Terapia fotodynamiczna 603
21.12. Terapia wirusowa 604
22. Leki cholinergiczne, antycholinergiczne i inhibitory acetylocholinoesterazy 609
22.1. Obwodowy układ nerwowy 609
22.2. Nerwy ruchowe obwodowego układu nerwowego 609
22.2.1. Somatyczny motoryczny układ nerwowy 610
22.2.2. Autonomiczny motoryczny układ nerwowy 610
22.2.3. Układ nerwowy przewodu pokarmowego (GI) 611
22.2.4. Zaburzenia przekaźnictwa w neuronach motorycznych 611
22.3. Układ cholinergiczny 611
22.3.1. Cholinergiczny system sygnałowy 611
22.3.2. Presynaptyczne układy kontrolne 612
22.3.3. Neuroprzekaźniki białkowe 612
22.4. Agoniści receptorów cholinergicznych 612
22.5. Acetylocholina – struktura, SAR i wiązanie się z receptorem 613
22.6. Nietrwałość acetylocholiny 615
22.7. Projektowanie analogów acetylocholiny 616
22.7.1. Zawada przestrzenna 616
22.7.2. Efekty elektronowe 616
22.7.3. Połączone efekty steryczne i elektronowe 617
22.8. Zastosowanie kliniczne agonistów cholinergicznych 617
22.8.1. Agoniści muskarynowi 617
22.8.2. Agoniści nikotynowi 617
22.9. Antagoniści muskarynowych receptorów cholinergicznych 618
22.9.1. Działanie i zastosowanie antagonistów muskarynowych 618
22.9.2. Antagoniści muskarynowi 618
22.9.2.1. Atropina i hioscyna 618
22.9.2.2. Analogi strukturalne atropiny i hioscyny 620
22.9.2.3. Uproszczone analogi atropiny 620
22.9.2.4. Antagoniści muskarynowi o budowie chinuklidynowej 622
22.9.2.5. Pozostali antagoniści muskarynowi 622
22.10. Antagoniści nikotynowych receptorów cholinergicznych 624
22.10.1. Zastosowanie antagonistów receptorów nikotynowych 624
22.10.2. Antagoniści nikotynowi 624
22.10.2.1. Kurara i tubokuraryna 624
22.10.2.2. Dekametonium i suksametonium 625
22.10.2.3. Steroidowe środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe 626
22.10.2.4. Atrakurium i miwakurium 626
22.10.2.5. Inni antagoniści cholinergiczni 627
22.11. Struktury receptorów 628
22.12. Inhibitory acetylocholinoesterazy i acetylocholinoesteraza 629
22.12.1. Działanie inhibitorów acetylocholinoesterazy 629
22.12.2. Struktura enzymu acetylocholinoesterazy 629
22.12.3. Miejsce aktywne acetylocholinoesterazy 629
22.12.3.1. Istotne aminokwasy w miejscu aktywnym 630
22.12.3.2. Mechanizm hydrolizy 630
22.13. Inhibitory acetylocholinoesterazy 632
22.13.1. Karbaminiany 632
22.13.1.1. Fizostygmina 632
22.13.1.2. Analogi fizostygminy 633
22.13.2. Związki fosforoorganiczne 634
22.13.2.1. Gazy paraliżujące 634
22.13.2.2. Leki 635
22.13.2.3. Insektycydy 635
22.14. Pralidoksym – antidotum przeciw związkom fosforoorganicznym 636
22.15. Inhibitory acetylocholinoesterazy jako „inteligentne” leki 637
22.15.1. Inhibitory acetylocholinoesterazy 637
22.15.2. Związki dwufunkcyjne działające na acetylocholinoesterazę („Podwójne” inhibitory acetylocholinoesterazy) 638
22.15.3. Związki wielofunkcyjne działające na acetylocholinoesterazę oraz receptory muskarynowe M2 639
23. Leki działające na adrenergiczny układ nerwowy 643
23.1. Adrenergiczny układ nerwowy 643
23.1.1. Obwodowy układ nerwowy 643
22.1.2. Ośrodkowy układ nerwowy 643
23.2. Receptory adrenergiczne 643
23.2.1. Typy receptorów adrenergicznych 643
23.2.2. Rozmieszczenie receptorów w organizmie 644
23.3. Endogenni agoniści receptorów adrenergicznych 645
23.4. Biosynteza amin katecholowych 645
23.5. Metabolizm katecholoamin 646
23.6. Przewodnictwo nerwowe (neurotransmisja) 646
23.6.1. Proces przewodnictwa nerwowego 646
23.6.2. Neuroprzekaźniki białkowe (neuromodulatory) 646
23.6.3. Receptory presynaptyczne i kontrola 647
23.7. Miejsca działania leków 648
23.8. Adrenergiczne miejsca wiążące 648
23.9. Zależność struktura–aktywność 649
23.9.1. Ważne grupy wiążące katecholoamin 649
23.9.2. Selektywność α-adrenoreceptorów a selektywność β-adrenoreceptorów 650
23.10. Agoniści adrenergiczni 651
23.10.1. Ogólni agoniści receptorów adrenergicznych 651
23.10.2. Agoniści α1-, α2-, β1- i β3-receptorów 651
23.10.3. β2-Agoniści i leczenie astmy 652
23.11. Antagoniści receptora adrenergicznego 655
23.11.1. α- i β-blokery 655
23.11.2. β-blokery 655
23.11.3. β-Blokery jako leki sercowo-naczyniowe 656
23.11.3.1. Pierwsza generacja β-blokerów 656
23.11.3.2. Zależność struktura–aktywność aryloksypropanoloamin 657
23.11.3.3. Selektywne β1-blokery (β-blokery drugiej generacji) 658
23.11.3.4. Krótko działające β-blokery 659
23.12. Inne leki działające na przewodnictwo adrenergiczne 661
23.12.1. Leki wpływające na biosyntezę leków adrenergicznych 661
23.12.2. Leki hamujące wychwytywanie noradrenaliny do pęcherzyków magazynowych 661
23.12.3. Uwalnianie noradrenaliny z pęcherzyków magazynowych 662
23.12.4. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny do neuronów presynaptycznych 662
23.12.5. Hamowanie enzymów metabolicznych 664
24. Narkotyczne leki przeciwbólowe 667
24.1. Historia opium 667
24.2. Składnik czynny: morfina 667
24.2.1. Wyodrębnienie morfiny 667
24.2.2. Budowa i właściwości 668
24.3. Zależność struktura–działanie 668
24.4. Cel molekularny morfiny: receptory opioidowe 670
24.5. Morfina: farmakodynamika i farmakokinetyka 671
24.6. Analogi morfiny 673
24.6.1. Zmiana podstawników 673
24.6.2. Powiększenie cząsteczki leku 673
24.6.3. Uproszczenie struktury lub fragmentacja leku 675
24.6.3.1. Usunięcie pierścienia E 675
24.6.3.2. Usunięcie pierścienia D 675
24.6.3.3. Usunięcie pierścienia C i D 676
24.6.3.4. Usunięcie pierścienia B, C i D 677
24.6.3.5. Usunięcie pierścienia B, C, D i E 678
24.6.4. Usztywnienie struktury 679
24.7. Agoniści i antagoniści 682
24.8. Endogenne peptydy opioidowe i opioidy 684
24.8.1. Endogenne peptydy opioidowe 684
24.8.2. Analogi enkefalin i δ-selektywnych opioidów 685
24.8.3. Teorie wiążące enkefalin 686
24.8.4. Inhibitory peptydaz 688
24.8.5. Endogenna morfina 688
24.9. Przyszłość 688
24.9.1. Koncepcja wiadomość-adres 688
24.9.2. Dimery receptorów 689
24.9.3. Selektywni agoniści opioidowi a wielofunkcyjne opioidy 690
24.9.4. Opioidy o działaniu obwodowym 690
24.10. Studium przypadku: projektowanie nalfurafiny 690
25. Związki przeciwwrzodowe 695
25.1. Wrzody trawienne 695
25.1.1. Definicja 695
25.1.2. Przyczyny 695
25.1.3. Leczenie 695
25.1.4. Uwalnianie kwasu żołądkowego 695
25.2. Antagoniści receptora H2 696
25.2.1. Histamina i receptory histaminowe 697
25.2.2. Poszukiwanie struktury wiodącej 698
25.2.2.1. Histamina 698
25.2.2.2. Nα-guanylohistamina 698
25.2.3. Opracowanie struktury wiodącej – teoria chelatowania wiązania 700
25.2.4. Od częściowego agonisty do antagonisty – odkrycie burimamidu 702
25.2.5. Odkrycie metiamidu 703
25.2.6. Odkrycie cymetydyny 706
25.2.7. Cymetydyna 707
25.2.7.1. Aktywność biologiczna cymetydyny 707
25.2.7.2. Struktura i aktywność 708
25.2.7.3. Metabolizm 708
25.2.8. Dalsze badania analogów cymetydyny 709
25.2.8.1. Izomery konformacyjne 709
25.2.8.2. Desolwatacja 710
25.2.8.3. Opracowanie nitroketenoaminalowej grupy wiążącej 710
25.2.9. Kolejni antagoniści receptora H2 712
25.2.9.1. Ranitydyna 712
25.2.9.2. Famotydyna i nizatydyna 713
25.2.9.3. Antagoniści receptorów H2 o przedłużonym działaniu 714
25.2.9.4. Porównanie antagonistów receptorów H1 i H2 714
25.2.11. Receptory H2 i jego antagoniści 715
25.3. Inhibitory pompy protonowej 715
25.3.1. Komórki okładzinowe i pompa protonowa 715
25.3.2. Inhibitory pompy protonowej 716
25.3.3. Mechanizm hamowania pompy protonowej 717
25.3.4. Metabolizm inhibitorów pompy protonowej 718
25.3.5. Projektowanie omeprazolu i esomeprazolu 718
25.3.6. Inne inhibitory pompy protonowej 720
25.4. Helicobacter pylori i leki przeciwbakteryjne 722
25.4.1. Odkrycie Helicobacter pylori 722
25.4.2. Leczenie 722
25.5. Leki tradycyjne i ziołowe 723
26. Leki układu krążenia 725
26.1. Wprowadzenie 725
26.2. Układ krążenia 725
26.3. Leki hipotensyjne wpływające na aktywność układu RAA 727
26.3.1. Wprowadzenie 727
26.3.2. Inhibitory reniny 728
26.3.3. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) 728
26.3.4. Antagoniści receptora angiotensyny 729
26.3.5. Antagoniści receptorów mineralokortykoidowych 731
26.3.6. Leki o podwójnym działaniu 732
26.4. Antagoniści receptorów dla endoteliny jako leki hipotensyjne 732
26.4.1. Endoteliny i receptory endotelinowe 732
26.4.2. Antagoniści receptorów endotelinowych 732
26.4.3. Leki o podwójnym działaniu 733
26.5. Leki rozszerzające naczynia 734
26.5.1. Modulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej 734
26.5.2. Inhibitory fosfodiesterazy 5 736
26.5.3. Inhibitory neprylizyny 737
26.5.4. Agoniści prostacykliny 737
26.5.5. Pozostałe leki rozszerzające naczynia 737
26.6. Blokery kanałów wapniowych 738
26.6.1. Wprowadzenie 738
26.6.2. Pochodne dihydropirydyny 740
26.6.3. Fenyloalkiloaminy 741
26.6.4. Benzotiazepiny 742
26.7. Inhibitory kanałów jonowych If 743
26.8. Leki hipolipemizujące 744
26.8.1. Statyny 744
26.8.2. Fibraty 744
26.8.3. Podwójni i potrójni agoniści PPAR 745
26.8.4. Leki antysensowe 746
26.8.5. Inhibitory białek transferowych 746
26.8.6. Przeciwciała jako leki hipolipemizujące 747
26.9. Leki przeciwzakrzepowe 747
26.9.1. Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty) 747
26.9.1.1. Wprowadzenie 747
26.9.1.2. Bezpośrednie inhibitory trombiny 748
26.9.1.3. Inhibitory czynnika Xa 749
26.9.2. Leki przeciwpłytkowe 749
26.9.2.1. Wprowadzenie 749
26.9.2.2. Antagoniści receptorów PAR-1 750
26.9.2.3. Antagoniści P2Y12 751
26.9.2.4. Antagoniści GpIIb/IIIa 752
26.9.3. Leki fibrynolityczne 753
Analiza przypadku 6: Steroidowe leki przeciwzapalne 755
AP6.1. Wprowadzenie do steroidów 755
AP6.2. Analogi kortyzolu aktywne po podaniu doustnym 756
AP6.3. Miejscowe glukokortykoidy jako środki przeciwzapalne 757
Analiza przypadku 7: Aktualne badania nad lekami przeciwdepresyjnymi 765
AP7.1. Wprowadzenie 765
AP7.2. Hipoteza monoaminowa 765
AP7.3. Obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne 765
AP7.4. Aktualne obszary badań 766
AP7.5. Antagoniści receptora 5-HT7 766
Analiza przypadku 8: Projektowanie i rozwój aliskirenu 770
AP8.1. Wprowadzenie 770
AP8.2. Reakcja katalizowana przez reninę 770
AP8.3. Od związku wiodącego do inhibitorów peptydowych 770
AP8.4. Strategie peptydomimetyczne 772
AP8.5. Projektowanie niepeptydowych inhibitorów 772
AP8.6. Optymalizacja struktury 774
Analiza przypadku 9: Inhibitory czynnika Xa 777
AP9.1. Wprowadzenie 777
AP9.2. Cel 777
AP9.3. Ogólne strategie w projektowaniu inhibitorów czynnika Xa 778
AP9.4. piksaban: od identyfikacji cząsteczki aktywnej do związku wiodącego 778
AP9.5. Apiksaban: od związku wiodącego do ostatecznej struktury 779
AP9.6. Rozwój rywaroksabanu 782
AP9.7. Rozwój edoksabanu 783
Analiza przypadku 10: Odwracalne inhibitory proteazy HCV NS3-A4 784
AP10.1. Wprowadzenie 784
AP10.2. Identyfikacja związku wiodącego 784
AP10.3. Modyfikacje związku wiodącego 784
AP10.4. Od heksapeptydu do tripeptydu 786
AP10.5. Od tripeptydu do związku makrocyklicznego (BILN-2061) 786
AP10.6. Od BILN-2061 do simprenawiru 787
Załącznik 1 Niezbędne aminokwasy 789
Załącznik 2 Standardowy kod genetyczny 790
Załącznik 3 Dane statystyczne do QSAR 791
Załącznik 4 Działanie włókien nerwowych 795
Załącznik 5 Mikroorganizmy 799
Załącznik 6 Oddziaływania za pomocą wiązań wodorowych 801
Słowniczek 803
Polecana literatura uzupełniająca 825
Skorowidz 827