Antybiotyki w dobie narastającej lekooporności

Najważniejsze skróty stosowane w książce XIII Wprowadzenie Zdzisław Markiewicz, Magdalena Popowska 1 1. Cele antybiotyków w komórce bakteryjnej i sposób, w jaki są atakowane Zdzisław Markiewicz 19 1.1. Synteza DNA i antybiotyki hamujące jej przebieg 20 1.1.1. Antybiotyki hamujące biosyntezę DNA 22 1.1.2. Inne, poza chinolonami, antybiotyki hamujące syntezę DNA 25 1.2. Przebieg transkrypcji i antybiotyki hamujące syntezę RNA 28 1.2.1. Antybiotyki hamujące transkrypcję 29 1.3. Antybiotyki hamujące syntezę białek 31 1.3.1. Antybiotyki działające na podjednostkę 30 rybosomu 35 1.3.1.1. Aminoglikozydy i tetracykliny 36 1.3.2. Antybiotyki działające na podjednostkę 50 rybosomu 42 1.3.2.1. Makrolidy 42 1.3.2.2. Linkozamidy 44 1.3.2.3. Fenikole 45 1.3.2.4. Pleuromutyliny 45 1.3.2.5. Oksazolidynony 46 1.3.2.6. Streptograminy 47 1.3.2.7. Kwas fusydowy 49 1.3.2.8. Antybiotyki peptydowe hamujące syntezę białek 50 1.4. Antymetabolity przeciwbakteryjne 53 1.5. Budowa i biosynteza elementów osłon bakteryjnych 56 1.5.1. Błona cytoplazmatyczna bakterii 57 1.5.2. Budowa błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych60 1.5.3. Biosynteza fosfolipidów tworzących błony bakteryjne 61 1.5.4. Budowa i biosynteza lipopolisacharydu 63 1.5.4.1. Lipooligosacharyd błony zewnętrznej 68 1.5.5. Antybiotyki działające na strukturę błon bakteryjnych 68 1.5.5.1. Antybiotyki działające na błonę zewnętrzną 71 1.5.5.2. Antybiotyki działające na błonę cytoplazmatyczną 74 1.5.6. Budowa i biosynteza mureiny 78 1.5.6.1. Etapy biosyntezy mureiny 81 1.5.6.2. Antybiotyki oddziałujące na biosyntezę i funkcje mureiny 90 1.5.7. Dodatkowe polimery związane z mureiną 104 1.5.7.1. Kwasy tejchojowe i lipotejchojowe mureiny bakterii Gram-dodatnich 104 1.5.7.2. Antybiotyki hamujące syntezę kwasu tejchojowego 108 1.5.7.3. Kwasy uronowe i inne polimery związane z mureiną 109 1.5.7.4. Białka ściany bakterii Gram-dodatnich 109 1.5.7.5. Lipoproteiny w osłonach bakterii Gram-ujemnych 111 1.6. Budowa osłon Mycobacterium sp. 112 1.6.1. Skład ściany Mycobacterium tuberculosis 113 1.6.1.1. Budowa i biosynteza mureiny prątków 113 1.6.1.2. Budowa i synteza arabinogalaktanu 114 1.6.1.3. Budowa i biosynteza kwasów mikolowych 116 1.6.1.4. Glikolipidy w osłonach prątków 118 1.6.1.5. Lipoproteiny prątków 119 1.6.2. Antybiotyki stosowane do zwalczania Mycobacterium tuberculosis i innych prątków 120 2. Skąd się bierze i jak rozpowszechnia się oporność? Magdalena Popowska 125 2.1. Gleba i jej rola 125 2.2. Zanieczyszczenie gleby antybiotykami 127 2.2.1. Czas degradacji antybiotyków w glebie 136 2.3. Metody wykorzystywane do badania antybiotykooporności 138 2.4. Geny oporności w glebie, ich ewolucja i rozpowszechnienie 140 2.5. Bakterie oporne na antybiotyki 144 2.6. Mechanizmy rozpowszechniania AMR 149 2.7. Wpływ zanieczyszczeń antropogenicznych na rozpowszechnianie AMR 152 2.7.1. Zastosowanie antybiotyków w przemyśle drobiarskim i jego wpływ na rezystom odchodów drobiowych 154 2.7.2. Stosowanie antybiotyków w przemyśle bydlęcym i jego wpływ na rezystom odchodów bydlęcych 156 2.7.3. Stosowanie antybiotyków w przemyśle trzody chlewnej i jego wpływ na rezystom odchodów świńskich 158 2.7.4. Hodowla zwierząt i rolnictwo 161 2.7.5. Oczyszczalnie ścieków 165 2.7.6. Akwakultura 168 2.7.7. Powietrzne ARG 170 2.8. Rozpowszechnianie w glebie genów oporności na antybiotyki o podłożu antropogenicznym 171 2.8.1. Zmiany w rezystomie roślin uprawianych w glebie nawożonej obornikiem . 173 2.8.2. Dynamika i zmienność genów oporności na antybiotyki w glebie 174 2.9. Strategie oczyszczania obornika i ścieków 177 2.9.1. Strategie obróbki obornika 177 2.9.1.1. Termofilne kompostowanie obornika 177 2.9.1.2. Fermentacja 178 2.9.2. Strategie oczyszczania ścieków 178 2.9.2.1. Reaktory oczyszczania biologicznego 179 2.9.2.2. Filtracja membranowa 179 2.9.2.3. Sztuczne tereny podmokłe – mokradła 180 2.10. Podsumowanie i perspektywy 180 3. Oporność bakterii na antybiotyki Dorota Korsak, Magdalena Popowska 187 3.1. Informacje wstępne 188 3.1.1. Podstawowe wskaźniki oceniające skuteczność antybiotykoterapii 189 3.1.2. Definicje nabytej oporności – konsensus międzynarodowy 190 3.1.3. Przetrwanie (ang. persistence) i tolerancja (ang. tolerance) 192 3.1.4. Podstawowe mechanizmy oporności 196 3.2. Zmiany w miejscu docelowym działania leku 197 3.2.1. Oporność na fluorochinolony 197 3.2.2. Oporność na makrolidy 199 3.2.2.1. Modyfikacje 23S rRNA 200 3.2.2.1.1. Metylotransferazy Erm 201 3.2.2.1.2. Metylotransferazy Rlm 203 3.2.2.1.3. Punktowe mutacje w domenach II i V 23S rRNA 204 3.2.2.1.4. Zmiany w białkach rybosomowych 205 3.2.3. Oporność na fenikole, linkozamidy, oksazolidynony, pleuromutylinę oraz streptograminę A (PhLOPSA) związana z metylotransferazami 207 3.2.4. Oporność na aminoglikozydy związana z metylotransferazami 208 3.2.5. Oporność na linezolid 209 3.2.5.1. Punktowe mutacje w domenie V 23S rRNA 210 3.2.5.2. Zmiany w białkach rybosomowych 211 3.2.6. Oporność na ansamycyny (ryfamycyny) 212 3.2.7. Oporność na tetracykliny 214 3.2.7.1. Punktowe mutacje w genach kodujących 16S rRNA 214 3.2.7.2. Zmiany w białkach rybosomowych 215 3.2.8. Oporność na antybiotyki β-laktamowe wynikająca z modyfikacji białek wiążących penicylinę 215 3.2.8.1. Streptococcus pneumoniae 217 3.2.8.2. Haemophilus influenzae 220 3.2.8.3. Neisseria meningitidis i N. gonorrhoeae 221 3.2.8.4. Enterococcus faecalis i E. faecium 223 3.2.9. Oporność na glikopeptydy wynikająca z modyfikacji prekursora peptydoglikanu 225 3.2.9.1. Oporność Enterococcus spp. na glikopeptydy 225 3.2.9.1.1. System VanA 229 3.2.9.1.2. Inne systemy Van 232 3.2.9.2. Oporność Staphylococcus aureus na glikopeptydy warunkowana obecnością operonu vanA 233 3.2.9.3. Oporność na glikopeptydy innych gatunków bakterii 235 3.2.10. Oporność na polimyksyny i daptomycynę 237 3.3. Zmiana przepuszczalności osłon bakteryjnych 240 3.3.1. Zmiany w budowie błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych 241 3.3.2. Zmiany grubości warstwy peptydoglikanu 244 3.3.2.1. Szczepy Staphylococcus aureus o fenotypie VISA (niezawierające genu vanA) 245 3.3.2.2. Szczepy Staphylococcus aureus o fenotypie hetero-VISA 248 3.4. Oporność związana z syntezą enzymów inaktywujących lub modyfikujących cząsteczki antybiotyków 249 3.4.1. Oporność na β-laktamy – synteza β-laktamaz 249 3.4.1.1. Nazewnictwo i klasyfikacja β-laktamaz 252 3.4.1.1.1. Klasyfikacja molekularna według Amblera 253 3.4.1.1.2. Klasyfikacja β-laktamaz na podstawie ich aktywności według Busha-Jacoby’ego-Medeirosa 263 3.4.1.1.3. Charakterystyka wybranych β-laktamaz 267 3.4.2. Oporność na aminoglikozydy 279 3.4.2.1. Acetylotransferazy aminoglikozydów (AACs)282 3.4.2.2. Fosfotransferazy aminoglikozydów (ANTs) 283 3.4.2.3. Nukleotydylotransferazy aminoglikozydów (APHs)284 3.4.3. Oporność na fenikole 284 3.4.4. Oporność na makrolidy, linkozamidy i streptograminy 289 3.4.4.1. Esterazy makrolidów 289 3.4.4.2. Fosfotransferazy makrolidów 291 3.4.4.3. Nukleotydylotransferazy linkozamidów 292 3.4.4.4. Enzymy inaktywujące streptograminy 294 3.4.5. Oporność na fosfomycynę 296 3.4.6. Oporność na tetracykliny 298 3.5. Bakteryjne pompy oporności wielolekowej 299 3.5.1. Nadrodzina MFS (ang. major facilitators superfamily) 302 3.5.2. Nadrodzina RND (ang. resistance-nodulation-cell division) 306 3.5.3. Rodzina SMR (ang. small-multidrug resistance) 310 3.5.4. Rodzina MATE (ang. multidrug and toxic compounds extrusion) 312 3.5.5. Nadrodzina ABC (ang. ATP binding cassette) 313 3.5.6. Rodzina AbgT (ang. p-aminobenzoyl-glutamate transporter) 315 3.5.7. Rodzina PACE (ang. proteobacterial antimicrobial compound efflux) 316 3.6. Oporność wynikająca z wytworzenia alternatywnej drogi (lub enzymu) pozwalającej ominąć etap wrażliwy na lek 316 3.6.1. Oporność na trimetoprim 317 3.6.1.1. Determinanty oporności na trimetoprim kodowane w ruchomych elementach genetycznych 318 3.6.1.2. Chromosomowa oporność na trimetoprim 319 3.6.2. Oporność na sulfonamidy 320 3.6.2.1. Determinanty oporności na sulfonamidy kodowane w ruchomych elementach genetycznych 320 3.6.2.2. Chromosomowa oporność na sulfonamidy 321 3.6.3. Oporność na antybiotyki β-laktamowe 323 3.6.3.1. Oporność Staphylococcus aureus wynikająca z obecności PBP2a 323 3.6.3.2. Oporność Enterococccus hirae wynikająca z obecności PBP3r 329 3.7. Oporność wynikająca z obecności białek ochronnych 329 3.7.1. Białka chroniące rybosom 330 3.7.2. Białka chroniące gyrazę 331 3.8. Podsumowanie 333 4. Poszukiwanie nowych antybiotyków, nowych celów dla antybiotyków oraz alternatywnych sposobów zwalczania bakterii Zdzisław Markiewicz 339 4.1. Nowe antybiotyki 341 4.2. Repozycjonowanie leków 347 4.3. Naturalne i syntetyczne peptydy przeciwbakteryjne 349 4.3.1. Nanosystemy służące do transportu przeciwdrobnoustrojowych peptydów 352 4.4. Bakteriofagi 356 4.5. Lizyny fagowe 359 4.6. „Łamacze” bakteryjnej oporności na antybiotyki 360 4.6.1. Inhibitory β-laktamaz 364 4.6.2. Inhibitory enzymów modyfikujących aminoglikozydy 366 4.6.3. Inhibitory pomp 369 4.6.4. Permeabilizacja osłon bakterii Gram-ujemnych 373 4.7. Wykorzystanie receptorów w błonie zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych 374 4.8. Inhibitory siły protonomotorycznej 376 4.9. Hybrydy antybiotykowe 379 4.10. Nowe cele dla antybiotyków w komórce bakteryjnej 381 4.10.1. Układy dwuskładnikowe 389 4.10.2. tRNA jako target 392 4.10.3. Wyczuwanie liczebności jako cel dla antybiotyków 393 4.10.4. Białka uczestniczące w bakteryjnym podziale komórkowym 397 4.11. Terapia fotodynamiczna 399 4.12. Probiotyki 400 4.13. Szczepionki 402 4.14. Przeciwciała monoklonalne 405 4.15. Immunomodulacja 406 Polecana literatura 409 Skorowidz 413