ebook Epigenetyka John C. Lucchesi

Spis treści ebooka Epigenetyka

Część I. Wprowadzenie do epigenetyki i regulacji epigenetycznej 1
1. Zjawiska epigenetyczne u grzybów, roślin i zwierząt 3
Selektywna aktywność genów to podstawowe zjawisko warunkujące różnicowanie komórek i tkanek w trakcie rozwoju organizmu 4
Koncepcja jednego genomu i wielu epigenomów 4
Pamięć epigenetyczna 5
Epigenetyka a zdrowie człowieka 6
Podsumowanie rozdziału 6
2. Ogólna organizacja chromatyny 8
Organizacja DNA i histonów w nukleosomie 8
Składanie włókien chromatynowych 11
Różne stany kondensacji włókna chromatynowego i zmiany od jednego stanu do drugiego 12
Różne oblicza chromatyny 13
Euchromatyna versus heterochromatyna 14
Biologia molekularna heterochromatyny 16
Euchromatyna i heterochromatyna zajmują określone miejsca w jądrze 17
Transkrypcja regionów heterochromatynowych jest opóźniona 17
Podsumowanie rozdziału 17
Ramka 2.1 S ekwencje powtórzone i elementy transpozycyjne 15
3. Ogólny mechanizm transkrypcji genów 18
Kompleks preinicjacyjny 19
Inicjacja transkrypcji 20
Uwolnienie promotora i wczesna elongacja 23
Pauzowanie 23
Elongacja produktywna 24
Kotranskrypcyjne przetwarzanie RNA 26
Czapeczkowanie 26
Splicing transkryptu 28
Terminacja transkrypcji i przetwarzanie końca 3’ transkryptu 28
Odzyskiwanie polimerazy i reinicjacja transkrypcji 32
Podsumowanie rozdziału 32
Ramka 3.1 Kompleks mediatora 22
Ramka 3.2 Fosforylacja seryny 2 25
Ramka 3.3 Dwa przykłady funkcji regulatorowej pełnionej przez splicing alternatywny 29
Część II. Regulacja transkrypcji przez mechanizmy epigenetyczne 35
4. Modyfikacje i remodeling chromatyny 37
Transkrypcja genów z uwzględnieniem roli chromatyny 37
Potranslacyjne modyfikacje histonów (post-translational modifications, PT M) 38
Acetylacja 39
Metylacja 41
Fosforylacja 42
Ubikwitynacja 44
Sumoilacja 45
Glikozylacja 45
ADP-rybozylacja 45
Hydroksyizobutyrylacja 46
Kompleksy remodelujące 46
Warianty histonowe i rotacja nukleosomów 49
Warianty histonu H3 49
Warianty histonu H2A 49
Warianty histonu H2B 51
Warianty histonu H1 51
Modyfikacje DNA 52
Podsumowanie rozdziału 53
Ramka 4.1 Przykłady chorób człowieka związanych z modyfikacjami histonowymi i DNA 53
5. Epigenetyczne zmiany chromatyny i cykl transkrypcji 56
Rola kompleksów remodelujących 57
Fosforylacja polimerazy RNA 58
Rola kowalencyjnych modyfikacji histonowych 59
Acetylacja histonów 59
Metylacja histonów 60
Transkrypcja bez modyfikacji kowalencyjnych 61
Rola wariantów histonowych 61
Interakcje pomiędzy czynnikami regulującymi transkrypcję 62
Zmiany epigenetyczne na wzmacniaczach 62
Promotory biwalentne 63
Wiele genów podlega ekspresji monoallelicznej 63
Heterogeniczna ekspresja genów w komórkach danej tkanki 64
Represja transkrypcji 64
Transkrypcyjny układ genomu 64
Podsumowanie rozdziału 65
6. Rola RNA niekodujących 67
Długie niekodujące RNA 67
lncRNA i lincRNA represjonują lub wzmacniają transkrypcję genów 68
Niektóre lncRNA transkrybowane ze wzmacniaczy sprzyjają wiązaniu tych modułów regulatorowych z ich genami docelowymi 69
lincRNA może wywierać wpływ na aktywność genów poprzez bezpośrednie interakcje z kofaktorami transkrypcyjnymi 70
lincRNA wpływają na organizację topologiczną chromatyny 70
Krótkie niekodujące RNA 70
MikroRNA (miRNA) 71
Endogenne małe interferencyjne RNA (siRNA) 71
RNA oddziałujące z P iwi (piRNA) 71
Małe jądrowe RNA (snRNA) 72
Niekodujące RNA pochodzące z tRNA 73
Antysensowne niekodujące RNA to częsty produkt uboczny transkrypcji 73
Edytowanie RNA 73
Podsumowanie rozdziału 74
Ramka 6.1 Elementy transpozycyjne 75
7. Utrzymywanie stanu aktywnego i nieaktywnego 77
Produkty P cG zapobiegają niewłaściwej ekspresji genów HOX 78
W aktywności P cG pośredniczą represyjne kompleksy białkowe 79
Mechanizm represji P cG 80
PRC2 81
PRC1 81
Białka P cG zmieniają trójwymiarową strukturę genomu 81
Represja zachodzi także bez udziału kompleksów P RC 82
Odpowiednie poziomy ekspresji genów homeotycznych utrzymują geny T rxG 82
Działanie kompleksów T rxG polega na zapobieganiu wyciszaniu przez P cG 82
Białka T rxG uczestniczą w ogólnym procesie transkrypcji 83
Rola kohezyny 85
Transwekcja 85
Paramutacje – specyficzny przypadek transwekcji u roślin 86
Podsumowanie rozdziału 87
8. Metylacja DNA a ekspresja genów 88
Wyciszanie przez metylację DNA 89
Rola metylacji DNA w regulacji genów jednokopiowych 89
Związek metylacji DNA z modyfikacjami histonów 90
Imprinting genomowy 91
Epigenetyczne mechanizmy imprintingu 94
Transmisja alleli imprintowanych 95
Losowa ekspresja monoalleliczna 96
Podsumowanie rozdziału 97
Ramka 8.1 Zespół Retta 88
Ramka 8.2 Choroby związane z imprintingiem 91
9. Regulacja domen i całych chromosomów 98
Regulacja transkrypcji klastrów genów 98
Geny β-globiny 98
Geny rRNA i jąderko 99
Geny histonowe 101
Regulacja transkrypcji całych chromosomów 101
Kompensacja dawki u Drosophila melanogaster 102
Kompensacja dawki u Caenorhabditis elegans 105
Kompensacja dawki u ssaków 106
Kompensacja dawki u ptaków 111
Następstwem kompensacji dawki jest duplikacja genów 111
Podsumowanie rozdziału 111
Ramka 9.1 Aneuploidalność u człowieka 108
Część III. Zależności między procesem transkrypcji a strukturami jądrowymi 113
10. Architektura genomu 115
Dowody potwierdzające istnienie terytoriów chromosomowych 115
Ułożenie CT w jądrze 115
Domeny chromatyny 116
Promotory łączą się fizycznie z odległymi od nich wzmacniaczami 116
Izolatory ograniczają aktywność wzmacniaczy 118
Izolatory dzielą genom na jednostki funkcjonalne 120
Domeny powiązane topologicznie (TAD) 120
Wypętlanie jako podstawowy mechanizm powstawania T AD 123
Wizualizowanie T AD w chromosomach politenicznych Drosophila 124
Powstawanie T AD w początkowych fazach rozwoju organizmu 124
Ciała izolatorowe i ciała P cG 125
Regulacja transkrypcji i replikacji DNA może odbywać się przez relokację genów w inne obszary jądra 126
Podsumowanie rozdziału 126
Ramka 10.1 T echniki 3C 117
Ramka 10.2 Multipleksowy test reporterowy 122
11. Otoczka jądrowa 128
Błony wewnętrzna i zewnętrzna 128
Otoczka jądrowa w kontekście cyklu komórkowego 128
Blaszka jądrowa 129
Blaszka to siatka włókien białkowych składająca się głównie z lamin 129
Połączenie genomu z blaszką jądrową 129
Transkrypcyjne i epigenetyczne własności genów związanych z blaszką jądrową 130
LAD fakultatywne 130
Kompleksy porów jądrowych 131
Kompleksy porów jądrowych (NPC) to duże struktury wielobiałkowe 131
Pory jądrowe biorą udział w regulacji ekspresji genów 132
Podsumowanie rozdziału 133
12. Jąderko 134
Biogeneza rybosomu 134
Jąderko jako środowisko wyciszania genów 136
Jąderko jako miejsce wielu zróżnicowanych procesów molekularnych 137
Składanie telomerazy 137
Regulacja stabilności p53 138
Modyfikacje i przetwarzanie RNA nierybosomowych 138
Podsumowanie rozdziału 138
13. Ciałka jądrowe 140
Przedział okołojąderkowy 140
Ciałka Cajala 140
Bliźniacze ciałka Cajala (Gems) i ciałka związane z genami histonowymi (HLB) 141
Nadmiar czy współpraca? P rzechowywanie czy aktywne przetwarzanie? 142
Cętki jądrowe 142
Paracętki 143
Ciałka jądrowe P ML 144
Jądrowe ciałka stresu 145
Fabryki transkrypcyjne 145
Dynamiczny związek między polimerazami a jednostkami transkrypcji 145
Kolokalizacja genów w fabrykach transkrypcyjnych może prowadzić do ich koregulacji 146
Jak powstają fabryki transkrypcyjne? 147
Podsumowanie rozdziału 147
Część IV. Dziedziczenie struktury chromatyny i stany funkcjonalne 149
14. Replikacja chromatyny 151
Ogólny opis replikacji DNA 151
Koordynacja replikacji DNA za pomocą syntezy histonów i składania nukleosomów 154
Błędy zachodzące podczas replikacji DNA 154
Odpowiedź na uszkodzenie DNA 155
Replikacja chromosomów w kontekście organizacji jądra 156
Podsumowanie rozdziału 157
15. Naprawa DNA i stabilność genomowa 159
Naprawa niesparowanych zasad 159
Naprawa przez wycinanie zasady i naprawa przez wycinanie nukleotydu 160
Pęknięcia DNA 162
Naprawa pęknięcia jednej nici 162
Naprawa pęknięcia obu nici 162
Wykrycie pęknięcia obu nici 163
Szlak niehomologicznego łączenia końców 164
Szlak rekombinacji homologicznej 164
Modyfikacje epigenetyczne zachodzące podczas naprawy pęknięcia obu nici 165
Konformacja chromatyny w miejscu pęknięcia obu nici 166
Trójwymiarowa struktura pęknięcia obu nici 166
Podsumowanie rozdziału 167
16. Dziedziczenie modyfikacji chromatyny w kontekście cyklu komórkowego 168
Czynniki i kofaktory transkrypcyjne 168
Metylacja DNA 169
Modyfikacje histonowe 169
Odtworzenie krajobrazu chromatyny w komórkach potomnych 171
Pozycjonowanie nukleosomów po replikacji DNA 171
Transmisja domen pętlowych z komórki rodzicielskiej do komórek potomnych 171
Epigenetyczna charakterystyka centromerów 171
Podsumowanie rozdziału 173
17. Komórki macierzyste 175
Cechy komórek macierzystych 175
Komórki totipotencjalne 175
Komórki pluripotencjalne 176
Multipotencjalne dojrzałe komórki macierzyste 178
Koncepcja niszy komórek macierzystych 179
Utrzymanie pluripotencjalności podczas proliferacji komórek macierzystych 181
Znaczniki epigenetyczne właściwe dla różnicowania i samoodnawiania komórek macierzystych 181
Rola RNA niekodujących 182
Dezaktywacja chromosomu X w żeńskich komórkach macierzystych 183
Architektura chromatyny w komórkach macierzystych 184
Podsumowanie rozdziału 185
18. Reprogramowanie jądra i indukowana pluripotencjalność 186
Metody reprogramowania komórek somatycznych 187
Molekularne aspekty procesu reprogramowania 188
Zmiany epigenetyczne zachodzące w procesie reprogramowania 190
Modyfikacje histonów 190
Metylacja DNA 190
Terapeutyczne zastosowania iPS C 190
Podsumowanie rozdziału 191
19. Dziedziczenie transgeneracyjne cech epigenetycznych 193
Następstwa w życiu dorosłym ekspozycji płodu na określone czynniki środowiskowe 193
Transgeneracyjna transmisja epigenetyczna 194
Stres fizjologiczny i przewlekłe choroby metaboliczne 195
Dysruptory endokrynne 196
Efekty neurorozwojowe, behawioralne i psychiatryczne 197
Mechanizmy dziedziczenia transgeneracyjnego 198
Metylacja DNA 198
Modyfikacje histonowe 198
Dziedziczenie epigenetyczne musi przezwyciężyć zjawisko
reprogramowania 199
Małe niekodujące RNA 201
Podsumowanie rozdziału 203
Ramka 19.1 P arametry epigenetycznego dziedziczenia transgeneracyjnego 194
Część V. Epigenetyka, zdrowie i rozwój człowieka 205
20. Starzenie, starzenie komórkowe i nowotwory: znaczenie niestabilności genomowej, homeostazy komórkowej i telomerów 207
Niestabilność genomu 207
DNA mitochondrialny (mtDNA) 209
Zmiany homeostazy komórkowej 210
Telomery 211
Biogeneza telomeru 211
Ochrona telomeru 213
Kontrola poziomu telomerazy i długości telomerów 213
Rola telomerów w procesie starzenia i procesach nowotworowych 214
Podsumowanie rozdziału 215
21. Starzenie, starzenie komórkowe i nowotwory: zmiany epigenetyczne i remodeling jądra 216
Zmiany w metylacji DNA 216
Zmiany w modyfikacjach histonowych 217
Zmiany w wariantach histonów 219
Remodeling chromatyny 220
Zmiany w architekturze jądra 221
Zmiany w rozmiarze i kształcie jądra 221
Zmiany w aranżacji chromosomów 221
Zmiany w kompartmencie A (aktywnym) i B (nieaktywnym) 221
Zmiany w rozmiarze jąderka 222
Zmiany w organizacji topologicznej genomu 222
Rola niekodujących RNA 223
Starzenie komórkowe (replikacyjne) jako wrodzona strategia ochrony przez nowotworem 224
Podsumowanie rozdziału 225
22. Rozwój i jego dysfunkcje 226
Regulacja neuronalna procesu uczenia i zapamiętywania 226
Rozwój układu nerwowego 226
Uczenie i zapamiętywanie 226
Mechanizmy molekularne odpowiedzialne za wytworzenie i konsolidację pamięci 227
Zmiany epigenetyczne związane z uczeniem i zapamiętywaniem 228
Metylacja DNA 229
Remodeling chromatyny 229
Niekodujące RNA 229
Topologia genomu 230
Choroby umysłowe 231
Rozwój i dysfunkcje układu sercowo-naczyniowego 232
Regulacja epigenetyczna różnicowania serca 232
Choroby układu sercowo-naczyniowego 233
Epigenetyka a choroby układu odpornościowego 234
Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) 236
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) 238
Podsumowanie rozdziału 239
Ramka 22.1 Interferony i interleukiny 237
Literatura 242
Indeks 321